Seite 10-1 Organische Chemie für Biologen - Vom Methan zu Biomolekülen 10 – Amine Empfehlung: Kapitel 21, Vollhardt/Schore, WILEY-VCH, 2005. Priv.-Doz. Dr. Stefan Immel Universität Leipzig, Wintersemester 2007/2008. Seite 10-2 Struktur und Nomenklatur Amine Methylamin (Aminomethan) NH 2 Isopropylamin (2-Aminopropan oder Propan-2-amin) Diethylamin Diisopropylamin N,N-Dimethylbutan-1-amin Die Strukturen der Amine leiten sich von Ammoniak durch Substitution der Wasserstoffatome gegen organische Reste ab. Aber (aufpassen!) im Gegensatz zu den Alkoholen, bezieht sich die Bezeichnung der primären, sekundären, tertiären und quartären Amine nicht auf die Anzahl der Substituenten am C-Atom, sondern auf die Anzahl der Reste am Stickstoffatom: R H N H R H primär N R R R sekundär N R R R R tertiär N Amine: N R Ammoniak quartär Methanol Nomenklatur Alkohole: primär sekundär Gewöhnlich werden die Amine als Alkylamine, seltener auch als Aminoalkane bezeichnet, wobei ein eventuell auftretendes Präfix ‚N‘ auf die Verknüpfung eines Restes mit dem Stickstoffatom hinweist. Insbesondere die Welt der Stickstoff-haltigen Heterocyclen und Heteroaromaten ist sehr reich an Trivialnamen (siehe hierzu auch Anhang B):* tertiär * Die aliphatischen Amine zeigen oft akute Toxizität (Verätzungserscheinungen, Reizung der Schleimhäute, Augen und Atemwege bis zur Erblindung oder Todesfall durch Lungenödem). 10-3 Amine Hormone, Neurotransmitter, und Amphetamine Die bekannten Hormone und Neurotransmitter Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Serotonin gehören ebenso zur Stoffklasse der Amine, wie Amphetamin (Phenyl-isopropylamin), eine nicht-natürliche Substanz. Das Amphetamin ist die Stammverbindung der gleichnamigen Strukturklasse, der eine Vielzahl psychotroper Substanzen angehört, unter anderem MDMA (Ecstasy) oder das auch in der Natur vorkommende Ephedrin. Adrenalin NH 2 Noradrenalin NH 2 Dopamin Serotonin NH 2 Ephedrin aus Ephedra-Arten (z. B. dem Meerträubelkraut) Amphetamin NH 2 N-Methyl-amphetamin ("Speed") Fotos: Bundeskriminalamt Wiesbaden "Ecstasy" (MDMA, "XTC") Seite 10-4 Alkaloide Stickstoff-haltige Naturstoffe Nicotin (Tabakpflanze und andere Nachtschattengewächse) Unter dem Begriff der Alkaloide werden strukturell höchst unterschiedliche, aber immer Stickstoff-haltige Naturstoffe zusammen gefasst, die in höheren Pflanzen weit verbreitet sind, aber auch in einigen Tierarten vorkommen. Der Name dieser sehr großen Stoffklasse mit über 12.000 Verbindungen leitet sich vom „alkalischen“ Verhalten der Amine (siehe unten) ab, die Stoffwechselcyclen basieren auf dem Aminosäure-Stoffwechsel. Die Alkaloide zeichnen sich z.T. durch sehr hohe pharmakologische Aktivität aus, und umfassen Substanzen extremer Toxizität (auch Halluzinogene, Drogen, etc.). Ihre Funktion in der Pflanze ist nicht vollständig geklärt, aber Fraßschutz scheint eine wichtige Aufgabe zu sein, da sie häufig einen sehr bitteren Geschmack aufweisen. Zu einfachen Vertretern der Alkaloide gehört Nicotin, dessen Wirkung allgemein bekannt ist. Komplexere Stoffe dieser Gruppe sind die Morphin-Derivate, Mutterkornalkaloide (Lysergsäure-Derivate), Strychnin, und viele mehr (auf Grund seiner analeptischen Wirkung wurde Strychnin trotz seiner sehr hohen Toxizität als Dopingmittel verwendet, und steht heute auf der Liste verbotener Stimulanzien!*). Schon das sehr einfache Coniin ist hochgiftig (Gefleckter Schierling), aber auch Strychnin ist ein äußerst giftiges Alkaloid, welches in den Samen der Brechnuss (Strychnos nuxvomica) vorkommt. Schon in geringen Dosen bewirkt es eine Starre der Muskeln. Strychnin bildet farblose, äußerst bitter schmeckende prismenförmige Kristalle, die in Wasser kaum, wohl aber in Alkohol und Chloroform löslich sind. Strychnin zählt zu den bittersten bekannten Substanzen, und ist noch in Verdünnungen von 1:130000 geschmacklich wahrnehmbar. Auch das Alkaloid Chinin ist toxisch, in sehr hohen Verdünnungen aber noch angenehm bitter (Chinin zählt zu den bittersten Stoffen überhaupt – lesen Sie einmal die Inhaltsdeklaration auf einer Schweppes Flasche!).* * „Alle Ding' sind Gift und nichts ohn' Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.“: Paracelsus (Philippus Aureolus Theophrastus Bombast von Hohenheim, 1493-1541). Seite 10-5 Alkaloide Übung: R 2O R 1O R 1 = -H R 1 = -H R 1 = -COCH 3 R 2 = -H R 2 = -CH 3 R 2 = -COCH 3 COOCH 3 Morphin (Schlafmohn) Codein Heroin R = -H R = -OCH 3 Coniin (Gefleckter Schierling, Conium maculatum) Strychnin (Brechnuss, Strychnos nux-vomica) Brucin Wie kann man Morphin in Codein überführen? Welche Nucleophilen Gruppen gibt es im Morphin? Gibt es da einen Unterschied, den man geschickt ausnutzen kann? Es gibt ihn … ! Seite 10-6 Alkaloide Mutterkorn (Claviceps purpurea) an Roggen (Secale cereale) Übung: D-(+)-Lysergsäurediethylamid ("LSD", aus Mutterkorn-Alkaloiden eines der stärksten Halluzinogene) Chinin Chinidin In welchem stereochemischen Zusammenhang stehen die Alkaloide Chinin und Chinidin? Es ist einfacher als es aussieht – oder nicht? „Sehen“ Sie die Lösung? Alkaloide aus der Rinde der Chinarindenbäume, Gattung Cinchona Tubocurarin (Curare Bestandteil aus Chondrodendron tomentosum und anderer Mondsamengewächse) OCH 3 OCH 3 Seite 10-7 Quartäre Amine und Aminozucker Quartäre Ammoniumsalze Acetylcholin (Neurotransmitter) Auch quartäre Stickstoffverbindungen (siehe auch oben das Tubocurarin) sind in der Natur weit verbreitet – wie z.B. der Neurotransmitter Acetylcholin oder das strukturell verwandte Gift Muscarin, das in den Synapsen an Acetylcholinrezeptoren wie Acetylcholin wirkt, aber von der Acetylcholin-Esterase nicht abgebaut werden kann:* Aminozucker Eine Reihe sehr wichtiger biologischer Funktionen im Bereich der Zell-Zell-Erkennung werden von Aminozuckern übernommen und gesteuert (siehe auch Kapitel 15- Kohlenhydrate): HO HO NH 2 ß-D-Glucopyranosylamin HO HO NH 2 ß-D-Glucosamin (2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranose) HO HO N-Acetyl-ß-D-glucosamin Muscarin ist allerdings nur ein Nebenbestandteil des Fliegenpilzgiftes. Es gibt da noch andere toxische Verbindungen in höherer Konzentration. NH 2 ß-D-Galactosamin Seite 10-8 Struktur und Chiralität Struktur und Chiralität Alle primären, sekundären und tertiären Alkyl-Amine sind pyramidal aufgebaut (sp3-Hybridisierung von Stickstoff), wobei das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom die vierte Ecke des Tetraeders besetzt. Quartäre Ammoniumsalze, bei denen das Elektronenpaar durch einen Rest substituiert ist, sind „echt“ tetraedrisch aufgebaut. Für Aryl-Amine (Aniline) ergeben sich abgeflachte oder planare (am Stickstoff sp2-hybridisierte) Strukturen, je nachdem, wie stark das freie Elektronenpaar des Stickstoffs mit dem aromatischen p-System wechselwirkt (diese Mesomerie wird durch andere, am Aromaten stehende Substituenten beeinflusst – siehe auch Kapitel 7 – Aromaten und Heteroaromaten): +M-Effekt sp3-N-Atom sp3-N-Atom "fast" sp R H H 2 R N R R N R Alkyl-Amine (pyramidale Molekülstrukturen) R N R R N R Ammoniumsalze (tetraedrische Struktur) Aryl-Amine (abgeflachte oder planare Molekülstrukturen) Die pyramidale Molekülstruktur legt nahe, dass Amine mit drei unterschiedlichen Substituenten am Stickstoffatom chiral sein sollten. Dies ist jedoch im allgemeinen nicht der Fall, da Amine durch das „Durchschwingen“ des Stickstoffs rasch über einen planaren (und daher achiralen), sp 2 -hybridisierten Übergangszustand racemisieren, und daher die Konfiguration am Stickstoff instabil ist (im Gegensatz zu den in Kapitel 9 beschriebenen chiralen Sulfoxiden). Dieser Übergangszustand entspricht dem Übergangszustand einer S N 2-Reaktion an einem Kohlenstoffatom: sp 3-N-Atom R3 R2 = sp ‡ 2-N-Atom sp3-N-Atom Racemisierung durch Seite 10-9 Struktur und Chiralität Der Prozess der Inversion am Stickstoff läuft bei Raumtemperatur normalerweise schnell und mit einer niedrigen Aktivierungsbarriere von ca. 20-30 kJ/mol ab, und verhindert dadurch, dass unsymmetrisch substituierte Amine (R1 ? R2 ? R3 ) in Enantiomere aufgetrennt und untersucht werden können (? Racemisierung, da sich die Ausgangs- und Endkonfiguration dieses Prozesses zueinander verhalten wie Bild und Spiegelbild, also Enantiomeren mit entgegengesetzter Konfiguration entsprechen; im Gleichgewicht liegen dann beide Formen im Verhältnis 1:1 als Racemat vor).* Nur wenn Stickstoffatome in zusätzliche Ringsysteme geometrisch so eingespannt werden, dass die Inversion langsam (gehindert) oder gar gänzlich unmöglich wird (z.B. durch eine zu hohe Ringspannung im Übergangszustand), kann eine Trennung der Amine in unterschiedliche Konfigurations-Isomere (Enantiomere) erfolgreich sein: Gehinderte Inversion am Stickstoff: H3C Aziridin (3-Ring mit N) sp3-N-Atom sp2-N-Atom ‡ sp3-N-Atom H3C Cl H3C H3C H 3C idealer sp 3-Bindungswinkel: 109.5° Bild- und Spiegelbild-Konfiguration = Enantiomere Übergangszustand idealer sp 2-Bindungswinkel: 120.0° Winkelaufweitung im 3-Ring energetisch sehr ungünstig ? Aziridine können konfigurationsstabil sein! * Überzeugen Sie sich hiervon unbedingt an einem Modell (z.B. für N-Methyl-ethylamin)! Seite 10-10 Struktur und Chiralität Unmögliche Inversion am Stickstoff (ohne C-N-Bindungsbruch): Enantiomere (nicht ineinander umwandelbar) (Trögersche Base) planarer Übergangszustand der Inversion (? zu energiereich) Nein, auch nicht auswendig lernen! Ich möchte nur, dass Sie einen „Blick“ für Stereochemie und das Erkennen von Enantiomeren bekommen. Seite 10-11 Eigenschaften Polarität Analog zu den O-H- und C-O-Bindungen bei den Alkoholen, handelt es sich bei den N-H und C-N-Bindungen der Amine um polare Bindungen. Da jedoch die Elektronegativität von Stickstoff geringer ist als die von Sauerstoff, sind Amine weniger polar als die entsprechenden Alkohole (niedrigere Siedepunkt der Amine). H3C NH2 NH2 Methylamin Siedepunkt: -6°C (Methanol: +65°C) R N H Ethylamin Siedepunkt: +17°C (Ethanol: +78°C) primäre Amine viele, starke H-Brücken R N H NH 2 Propylamin Siedepunkt: +48°C (Propanol: +97°C) R N R Dimethylamin Siedepunkt: +7°C sekundäre Amine weniger H-Brücken Trimethylamin Siedepunkt: +3°C Diethylamin Triethylamin Siedepunkt: +56°C Siedepunkt: +89°C Primäre und sekundäre Amine können Wasserstoff-Brückenbindungen ausbilden, tertiäre Amine nicht (keine N-H- Bindung). Allgemein sind Amine daher bis ca. C 6 -Grundgerüsten gut wasserlöslich, darüber hinaus dominiert der hydrophobe Alkyl-Rest und die Mischbarkeit mit Wasser nimmt schnell ab. Die niedrigen, flüchtigen Amine zeichnen sich vor allem durch einen sehr „fischigen“ Geruch aus.* tertiäre Amine keine H-Brücken * Der Vergleich ist darauf zurückzuführen, dass die Verwesung von Fisch Amine freisetzt, besonders das aus der Aminosäure Glycin entstehende Methylamin hat einen sehr penetranten Geruch. Seite 10-12 Basizität Basizität der Amine Amine (Base mittlerer Stärke) Cyclohexylamin NH 2 + HCl + NaOH, -NaCl NH 3 Cyclohexylammoniumbromid H Ammoniumsalz (schwache Säure) pK s ˜ 9 - 10 Säure Pyridin + HCl + NaOH, -NaCl Die markanteste Eigenschaft der Amine ist ihre Basizität gegenüber mittelstarken bis starken Säuren, wobei Ammoniumsalze gebildet werden:* der pK s-Wert zeigt, dass Amine durch "stärkere" Säuren (pK s < 9) protoniert werden Im Fall der Salzbildung zwischen Aminen und Salzsäure (HCl) oder Bromwasserstoffsäure (HBr) werden die gebildeten Ammoniumsalze auch Hydrochloride und Hydrobromide genannt (zu den Eigenschaften von Pyridin vergleiche auch das Kapitel 7 – Aromaten und Heteroaromaten): Basische Reaktion von Aminen in Wasser: + H 2O + OH R NH2 R NH3 N Pyridinhydrochlorid Die chemischen Gleichgewichte zwischen Amin (Base) und Ammoniumsalz (Säure) bedingen auch die basische Reaktion der Amine in wässriger Lösung, so wie die leicht saure Reaktion der Ammoniumsalze in Wasser: Saure Reaktion von Ammoniumsalzen in Wasser: R NH3 + H2O R NH2 + H3O * Wenn man weiß, dass Ammoniumsalze nicht flüchtig und daher geruchlos sind, wird auch klar, warum Fisch oft mit ein bisschen Zitrone oder Zitronensaft serviert wird … oder? Seite 10-13 Nucleophilie Nucleophilie der Amine Mit der Basizität von funktionellen Gruppen geht auch immer eine gewisse Nucleophilie einher – auch wenn diese nicht quantitativ und strikt miteinander korrelieren.* Somit ist verständlich, dass der Stickstoff mit seinem freien Elektronenpaar als Nucleophil in SN-Reaktionen teilnehmen kann, und dass Amine durch Umsetzung mit Halogenalkanen alkyliert werden können. So entstehen aus tertiären Aminen durch Alkylierung mit Methylbromid quartäre Ammoniumsalze (ein analoges Beispiel – nur aus Sicht der Halogenalkane – wurde bereits in Kapitel 4 im Rahmen der Toxizität von Alkylhalogeniden besprochen): H (H3CBr) tertiäres Amin R R N R S N 2 R R N R R R N Br H CH3 C H H = R * Zum Zusammenhang zwischen Basizität (Affinität gegenüber Protonen H + ) und Nucleophilie (Geschwindigkeit des Angriffs auf positiv polarisierte C-Atome) siehe Kapitel 4 – Halogenalkane. quartäres Ammoniumsalz Insbesondere die Alkylierung von primären und sekundären Aminen verläuft unspezifisch, da sich der Alkylierungsschritt wiederholen kann, und in der Regel zu Mehrfachalkylierungen und Produktgemischen führt: R N H primäres Amin S N 2 - Br unselektive Alkylierung ? Produktgemisch + R-NH 2 - R-NH3 Amin = Base S N 2 sekundäres Amin quartäres Ammoniumsalz - Br - Br S N 2 tertiäres Amin + R-NH 2 - R-NH 3 Seite 10-14 Acidität Acidität der Amine Amin (sehr schwache Säure) pK s ˜ 35 n-Butyllithium (extrem starke Base) Amid (sehr starke Base) Li + Butan ? (extrem schwache Säure) pK s >> 40 die pK s-Werte zeigen direkt die "stärkere" Säure an (d.h. welche Spezies das Proton abgibt!), und damit auf welcher Seite das Gleichgewicht liegt! N,N-Diisopropylamin + n-BuLi - n-Butan (THF, -78°C) Die N-H-Bindung der Amine ist – in Analogie zu der O-H-Bindung der Alkohole – heterolytisch spaltbar, d.h. Amine können als Säuren agieren. Die Acidität der Amine (primäre RNH 2 und sekundäre R 2 NH, nicht aber tertiäre R 3 N (kein N-H-Atom) – nicht zu verwechseln mit den Ammoniumsalze RNH 3 + !) ist allerdings sehr schwach und nur gegenüber extrem starken Basen beobachtbar. Umgekehrt sind die korrespondierenden Basen der Amine, die Amide (RNH - und R 2 N - ) selbst sehr starke Basen. R NH2 + NaH - H2 R NH Na Natriumhydrid ? Wasserstoff ? (Hydrid sind sehr starke Basen) pK s(H 2) > 40 Ein Vergleich des oben angegebenen Formelschemas mit dem analogen für Alkohole (siehe Kapitel 8) zeigt, dass die Amine (pK s ~ +35) wesentlich (ca. 20 Größenordnungen!) schwächere Säuren sind als die Alkohole (pK s ~ +15-16). Umgekehrt muss gelten, dass Amide die dramatisch stärkeren Basen sind als die entsprechenden Alkoholate! Synthetisch (präparativ) von Nutzen ist die hohe Basizität in der Organischen Chemie vor allem im Fall von Lithiumdiisopropylamid (LDA), das aus N,N-Diisopropylamin durch Umsetzung mit n-Butyllithium (n-BuLi) in THF bei tiefen Temperaturen darstellbar ist. Die sehr hohe Basizität von LDA, in Verbindung mit der sehr geringen Nucleophilie des sterisch stark gehinderten N-Atoms macht diese Base zu einem idealen Reagenz um Eliminierungsreaktionen durchzuführen (siehe Kapitel 5 – Alkene und Alkine). Lithiumdiisopropylamid (LDA) * Eine weitere wichtige Verwendung von LDA ist die Enolisierung von Carbonylverbindungen (siehe hierzu Kapitel 11).